核準日(ri)期(qi)：2007年8月31日(ri)

　　非諾貝特膠囊(Ⅱ)

　　請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

　　【藥品名稱】

　　通用名稱(cheng)：非諾貝特(te)膠囊(Ⅱ)

　　英文名(ming)稱：Fenofibrate Capsules(Ⅱ)

　　漢語拼(pin)音：Feinuobeite Jiaonang(Ⅱ)

　　【成(cheng)份】本品主要成(cheng)份為經微粒(li)化的非諾貝特。

　　化(hua)學名稱：2-甲基(ji)-2[4-(4-氯(lv)苯甲酰基(ji))苯氧基(ji)]丙酸異丙酯。

　　化學結構式：

　　分(fen)子式：C20H21ClO4

　　分子量：360.84

　　【性狀】本品為(wei)硬膠囊(nang)，內容物為(wei)白(bai)(bai)色或類白(bai)(bai)色顆(ke)粒或粉末(mo)。

　　【適應癥】

　　供成人使用

　　用于治療成(cheng)人飲食控制(zhi)療法效果不理想的(de)高(gao)膽固(gu)醇(chun)血癥(Ⅱa型(xing)(xing))、內源性(xing)高(gao)甘油(you)三酯血癥、單純(chun)型(xing)(xing)(Ⅳ型(xing)(xing))和(he)混合型(xing)(xing)(Ⅱb和(he)Ⅲ)，特別(bie)是飲食控制(zhi)后血中膽固(gu)醇(chun)仍持續(xu)升高(gao)，或(huo)是有其他并發的(de)危險因素時(shi)。

　　在服(fu)用(yong)過(guo)程中應繼續控制飲食。

　　目(mu)前，尚無長期臨床(chuang)對照(zhao)研(yan)究證明非諾貝特(te)在動(dong)脈粥樣(yang)硬化(hua)并發癥一級(ji)和(he)二級(ji)預防方面(mian)的有效性(xing)。

　　【規格】0.2g。

　　【用法用量】

　　配合飲(yin)食控制(zhi)，該(gai)藥(yao)可長期服用，并應定(ding)期檢(jian)測療效。

　　口(kou)服(fu)，本品每(mei)日僅需服(fu)用一粒，與餐(can)同服(fu)。

　　當(dang)膽固醇(chun)水平正常時，建議減少劑量。

　　【不良反應】

　　- 與其他貝(bei)特類藥物(wu)合用時(shi)，有報道出現過(guo)肌肉功能失調(彌(mi)散(san)性疼痛、觸痛感、肌無力)和少(shao)見的嚴(yan)重的橫紋(wen)肌溶解癥(zheng)。這(zhe)些不良反應在停藥后大多(duo)可逆轉(詳(xiang)見警(jing)告部分(fen))。

　　- 其他(ta)較少發生(sheng)，中等程度的不良反(fan)應也有報(bao)道：

　　*胃或腸道(dao)消(xiao)(xiao)化功能失調，如(ru)消(xiao)(xiao)化不良(liang);

　　*轉氨酶(mei)升(sheng)高(gao)(詳(xiang)見注意(yi)事項部(bu)分);

　　*有報道偶見(jian)過敏(min)性皮(pi)膚(fu)反應，如皮(pi)疹(zhen)(zhen)、瘙癢、蕁(qian)麻疹(zhen)(zhen)、或光(guang)敏(min)作用。在(zai)一些病(bing)例中即使停(ting)藥幾個月，當皮(pi)膚(fu)暴露與(yu)陽光(guang)或人工紫外線后，仍會出(chu)現紅斑(ban)、丘疹(zhen)(zhen)、花斑(ban)疹(zhen)(zhen)和(he)濕疹(zhen)(zhen)。

　　目前尚無(wu)長期對(dui)比研究對(dui)不良(liang)反應進行全(quan)面評估，尤其是患膽結石的危(wei)險性。

　　【禁忌】

　　在下列情況下，此藥物禁止(zhi)使用：

　　*對非諾貝特(te)過敏者禁用;

　　*肝功能不全者;

　　*腎功(gong)能不全者(詳見(jian)警(jing)告部(bu)分);

　　*已知在療效過程中使用非諾貝特或與(yu)之結構相(xiang)似的藥(yao)物，尤其是(shi)酮洛芬(fen)時，會出現(xian)光毒性(xing)或光敏(min)反應;

　　*與其他貝特類藥物(wu)合用(詳見藥物(wu)相互(hu)作用部分);

　　*兒童禁用;

　　該藥通常不建議與HMG-COA還原酶(mei)抑制(zhi)劑聯合使(shi)用(詳(xiang)見(jian)藥物相互(hu)作(zuo)用部分)，在(zai)哺(bu)乳(ru)(ru)期也(ye)不應(ying)使(shi)用(詳(xiang)見(jian)孕期及哺(bu)乳(ru)(ru)期部分)。

　　【注意事項】

　　警告

　　已(yi)有(you)報道貝(bei)特(te)類藥物可引起與(yu)肌(ji)(ji)(ji)肉(rou)(rou)有(you)關的不(bu)良反(fan)應(ying)，包括較少(shao)發(fa)生(sheng)的橫紋肌(ji)(ji)(ji)溶解。這種情況常(chang)發(fa)生(sheng)在地血漿白(bai)蛋白(bai)時。在任何病人中出現與(yu)肌(ji)(ji)(ji)肉(rou)(rou)有(you)關的病癥都應(ying)考(kao)慮(lv)，包括彌散(san)性肌(ji)(ji)(ji)肉(rou)(rou)痛，肌(ji)(ji)(ji)肉(rou)(rou)觸痛，以(yi)及肌(ji)(ji)(ji)源性CPK大量增加(jia)(超過正(zheng)常(chang)濃度5倍以(yi)上)，在此種情況下(xia)，應(ying)立即停止用藥。

　　另(ling)外，發生肌肉不(bu)良反應的危險(xian)性在與HMG-COA還(huan)原酶抑(yi)制劑(ji)或其他貝特類藥物(wu)(wu)合用(yong)后(hou)增(zeng)加(詳見藥物(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)部(bu)分(fen))。

　　由(you)于由(you)于處方(fang)中(zhong)乳糖(tang)(tang)的存在，此藥物禁(jin)用于患(huan)(huan)有先天性(xing)半乳糖(tang)(tang)癥(zheng)，葡萄(tao)糖(tang)(tang)或半乳糖(tang)(tang)吸收障礙綜合癥(zheng)，或乳糖(tang)(tang)酶缺乏(fa)癥(zheng)患(huan)(huan)者。

　　使用注意事項：

　　*如(ru)果再服用(yong)幾個月(3~6個月)后，血脂未(wei)得到有(you)效改(gai)善，應考慮補充治療或采用(yong)其他方法治療。

　　*一些(xie)病人可出現轉(zhuan)氨酶升高(gao)(gao)，通(tong)常(chang)為一過性的。就目(mu)前所知，這(zhe)些(xie)似(si)乎表明(ming)：在(zai)治療的最初12個(ge)月，每隔3個(ge)月全面檢查轉(zhuan)氨酶濃度(du);當ASAT和ALAT升高(gao)(gao)至正常(chang)水平的3倍以上(shang)時，應(ying)停(ting)止治療。

　　*在與口服抗凝劑合用時，應密切監測(ce)凝血酶原的濃度(du)，以INR表示(詳見(jian)藥物相互作用部分)。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　孕期：

　　*動(dong)物試驗結果顯示未見有致(zhi)畸作(zuo)用。

　　*到目前為(wei)止(zhi)，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性，但對孕期(qi)使用(yong)非諾(nuo)貝特(te)的跟蹤不足以排除任(ren)何危險(xian)，故一般孕婦(fu)應禁用(yong)。

　　貝(bei)特類藥物不(bu)用于孕婦，但通過(guo)飲食控(kong)制不(bu)能有效降低高(gao)甘油三(san)酯(>10g/L)而增加母(mu)體患(huan)急(ji)性胰腺炎危(wei)險的情況除(chu)外(wai)。

　　哺乳期：

　　目(mu)前尚無非諾貝特可進入母體的資料。但在哺乳期禁(jin)用(yong)。

　　【兒童(tong)用藥】兒童(tong)禁用。

　　【老年用藥(yao)】推薦使用普通成人劑量(liang)，如(ru)有腎功(gong)能損害可以減少劑量(liang)。

　　【藥物相互(hu)作用】

　　禁止與(yu)以下(xia)藥物合并使用

　　其他貝特類藥物：增加不(bu)良反應如(ru)橫(heng)紋(wen)肌溶解癥和兩(liang)種分子間的藥物拮抗作(zuo)用的發(fa)生(sheng)率。

　　不建(jian)議合并使用的藥(yao)物(wu)

　　HMG-COA還原酶(mei)抑(yi)制劑(ji)：增加肌肉不良(liang)反應如橫(heng)紋肌溶(rong)解(jie)癥的發(fa)生率(lv)。

　　謹慎合用的藥物

　　口(kou)服(fu)(fu)抗凝劑：與(yu)口(kou)服(fu)(fu)抗凝劑合用后，增加出血的(de)(de)危險(xian)性(xing)(由于他們與(yu)血漿蛋白(bai)發生了(le)置換反(fan)應(ying))。對INR進行更(geng)頻繁的(de)(de)檢查和監控(kong)，在(zai)用非諾(nuo)貝特(te)治療期間和停藥8天后，調(diao)節口(kou)服(fu)(fu)抗凝劑的(de)(de)劑量(liang)。

　　【藥物(wu)過(guo)量】對癥(zheng)治療(liao)。

　　【臨床試驗】

　　本品(pin)的(de)生物(wu)(wu)利(li)用(yong)度試驗以(yi)18名健康(kang)志愿(yuan)者按體重配對(dui)、隨即交叉(cha)口服(fu)試驗制(zhi)劑非諾貝特(te)膠(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(微粒(li)(li)化(hua)(hua))(浙江國鏡藥(yao)(yao)業有限公(gong)司生產(chan))和參比(bi)制(zhi)劑微粒(li)(li)化(hua)(hua)非諾貝特(te)膠(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(法(fa)國利(li)福博(bo)尼公(gong)司產(chan)品(pin)生產(chan))，劑間(jian)間(jian)隔1周，劑量均為200mg。用(yong)HPLC法(fa)測定血漿中(zhong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)濃(nong)度。經藥(yao)(yao)代動力學參數計(ji)算，結果表(biao)明兩種制(zhi)劑的(de)動力學參數相(xiang)近。以(yi)法(fa)國利(li)福博(bo)尼公(gong)司生產(chan)的(de)微粒(li)(li)化(hua)(hua)非諾貝特(te)膠(jiao)囊(nang)(nang)(nang)為標(biao)準(zhun)參比(bi)制(zhi)劑，用(yong)面積法(fa)估算非諾貝特(te)膠(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(微粒(li)(li)化(hua)(hua))的(de)相(xiang)對(dui)生物(wu)(wu)利(li)用(yong)度為103.77±10.56%，生物(wu)(wu)利(li)用(yong)度符(fu)合要求。

　　口(kou)服非(fei)諾貝(bei)特(te)膠囊(微粒化)試(shi)驗(yan)制(zhi)(zhi)劑(ji)和微粒化非(fei)諾貝(bei)特(te)膠囊參比制(zhi)(zhi)劑(ji)后(hou)的非(fei)諾貝(bei)特(te)酸(suan)ln(Cmax)、ln(AUCo-72)、ln(AUCo-∞)經方差分析和雙向單側t檢驗(yan)表明兩種(zhong)制(zhi)(zhi)劑(ji)的口(kou)服生(sheng)物利用(yong)度(du)具有生(sheng)物等效性。方差分析表明兩種(zhong)制(zhi)(zhi)劑(ji)在(zai)個體間(jian)的差異有顯著意義，提示(shi)臨床用(yong)藥(yao)要注(zhu)意個體化。口(kou)服非(fei)諾貝(bei)特(te)兩種(zhong)制(zhi)(zhi)劑(ji)200mg后(hou)，受(shou)試(shi)者耐受(shou)性好，無(wu)不適主(zhu)訴。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　本品為一種(zhong)新(xin)型制劑，含有200mg高生物利用度非諾(nuo)貝(bei)特(te)。非諾(nuo)貝(bei)特(te)可降(jiang)低血清膽固醇20~25%，降(jiang)低甘油三酯40~50%。

　　*膽(dan)固醇的(de)(de)降(jiang)低(di)是通過(guo)降(jiang)低(di)低(di)密度動(dong)脈粥樣(yang)化成(cheng)分(VLDL和LDL)，并通過(guo)降(jiang)低(di)總(zong)膽(dan)固醇/HDL膽(dan)固醇比率取得的(de)(de)(改(gai)比率在動(dong)脈粥樣(yang)化高脂血癥(zheng)中(zhong)(zhong)升(sheng)高)，從而改(gai)善了血漿(jiang)中(zhong)(zhong)膽(dan)固醇的(de)(de)分布。

　　*高(gao)膽固(gu)醇和動(dong)脈粥樣硬化的關系(xi)，以及動(dong)脈硬化與冠狀動(dong)脈疾病的關系(xi)已(yi)得到證實。低水平(ping)的HDL可增(zeng)加冠狀動(dong)脈疾病危(wei)險。甘油三酯升高(gao)可增(zeng)加心血管疾病危(wei)險。但還不(bu)能確(que)定這種關系(xi)是獨立存在的。

　　*通過有(you)效(xiao)延(yan)長治療(liao)期(顯(xian)(xian)著降低(di)膽固醇(chun))，血(xue)管外膽固醇(chun)的沉積(ji)(腱和結(jie)節(jie)黃瘤)能(neng)夠有(you)明顯(xian)(xian)的消(xiao)(xiao)退，甚至完全消(xiao)(xiao)除。

　　*在(zai)高脂血(xue)癥病人中(zhong)非諾貝特有利尿酸的作用(yong)，可是血(xue)漿中(zhong)尿酸平(ping)均(jun)降低25%。

　　*非(fei)諾貝特治療增加apoA1、降低(di)apoB，從而改善apoA1/apoB比率，該比值被認為(wei)是動脈粥樣化(hua)的標志。

　　*動(dong)物研(yan)究和人(ren)體臨床(chuang)研(yan)究表(biao)明，被諾貝特具有(you)抗血小板凝劑(ji)作用(yong)(yong)，該作用(yong)(yong)是通過降低ADP、花(hua)生四烯酸和腎上腺(xian)素所致的(de)凝集反(fan)應而實現的(de)。

　　*非諾(nuo)貝特(te)通(tong)過(guo)激(ji)(ji)活PPARα(過(guo)氧(yang)化物酶增(zeng)(zeng)殖(zhi)體(ti)激(ji)(ji)活受體(ti)α)，激(ji)(ji)活脂解(jie)酶和(he)(he)減少(shao)載(zai)脂蛋(dan)白CIII合成，使血漿中脂肪(fang)降解(jie)和(he)(he)甘油(you)三(san)酯清除明顯(xian)增(zeng)(zeng)加。

　　毒理研究：

　　在使(shi)用劑(ji)量(liang)超(chao)過45mg/Kg時發(fa)現(xian)了小鼠和大鼠肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)的(de)(de)腫(zhong)瘤和/或肝(gan)(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai)，在此劑(ji)量(liang)下同(tong)樣發(fa)現(xian)大鼠胰(yi)腺(xian)(xian)腺(xian)(xian)泡細(xi)(xi)胞(bao)瘤和腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)，在長期(qi)應(ying)用60mg/Kg的(de)(de)大鼠睪(gao)丸發(fa)現(xian)了間質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)瘤。致癌(ai)(ai)研(yan)究結果顯(xian)示，應(ying)用非諾(nuo)貝特治療的(de)(de)嚙齒動物(wu)的(de)(de)腫(zhong)瘤發(fa)生率(lv)分(fen)別在3個器官(guan)明顯(xian)增加：肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(腫(zhong)瘤和肝(gan)(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)癌(ai)(ai))、胰(yi)腺(xian)(xian)(胰(yi)腺(xian)(xian)腺(xian)(xian)泡細(xi)(xi)胞(bao)瘤和腺(xian)(xian)癌(ai)(ai))和睪(gao)丸(間質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)瘤)。

　　大鼠和小鼠的毒(du)性研(yan)究結(jie)果(guo)顯示：過(guo)度的過(guo)氧化氫酶(mei)刺激會引起毒(du)性反應出現(xian)。這(zhe)種變化僅在小嚙齒動(dong)物(wu)出現(xian)，其他動(dong)物(wu)標(biao)本(ben)中尚未發現(xian)。且(qie)與人類的治(zhi)療無相關性。

　　下列實(shi)(shi)驗(yan)(yan)結果(guo)證實(shi)(shi)非諾(nuo)貝特無潛在的(de)致突變作(zuo)用：艾姆斯試(shi)驗(yan)(yan)(Ames test)、小鼠淋巴組織瘤實(shi)(shi)驗(yan)(yan)、染色體畸變實(shi)(shi)驗(yan)(yan)以及(ji)不定(ding)期的(de)DNA合成實(shi)(shi)驗(yan)(yan)等。

　　生(sheng)殖研(yan)究(jiu)表明：非諾貝特無致畸作(zuo)用，但當(dang)使用孕婦毒性(xing)劑量時，在大(da)鼠(shu)(shu)和(he)兔子可以引起某些胚胎毒性(xing)。當(dang)大(da)鼠(shu)(shu)使用劑量為75mg/Kg/天以上時，會(hui)出現延(yan)遲分(fen)娩和(he)減少(shao)出生(sheng)后存活率。

　　【藥代動力學】

　　本品為微粒化制(zhi)劑(ji)，與(yu)非諾貝(bei)特常規制(zhi)劑(ji)相比，具(ju)有高的生物利用度。

　　非諾貝特在血漿(jiang)中(zhong)未(wei)發(fa)現原(yuan)型存(cun)在，主要代謝(xie)產物為非諾貝特酸(suan)。

　　通常(chang)服用后5小時可(ke)達到最大血漿濃度。

　　同一(yi)病人(ren)連續治療，其(qi)血(xue)藥濃度水(shui)平(ping)是穩(wen)定的(de)。若(ruo)本品與餐同服，可增加吸(xi)收。

　　非諾貝特酸與血漿白蛋(dan)白結合(he)緊密，可從蛋(dan)白結合(he)部(bu)位(wei)取代維生素K拮抗劑，加強抗凝效果(guo)。(詳見藥物相互作用部(bu)分)

　　非諾貝特(te)酸(suan)在血液(ye)中(zhong)消除半衰期約為(wei)20小時。

　　該藥主要從尿中排泄，幾乎所(suo)有代(dai)謝產物在6天內(nei)從體內(nei)排除。

　　非諾貝(bei)特(te)主要以(yi)非諾貝(bei)特(te)酸的形式(shi)消除(chu)，還(huan)有以(yi)其葡糖(tang)醛酸衍生物。

　　單劑量(liang)和多(duo)劑量(liang)給藥藥代動力學(xue)研究表明，非(fei)(fei)諾貝(bei)特(te)(te)無蓄積效(xiao)應。血(xue)液透析(xi)不會(hui)消除非(fei)(fei)諾貝(bei)特(te)(te)酸。

　　【貯藏(zang)】遮光，密封保(bao)存(cun)。

　　【包(bao)裝(zhuang)】鋁塑(su)泡(pao)罩包(bao)裝(zhuang)，12粒/盒。

　　【有效期】36個月(yue)。